儿童百日咳并发症的研究进展
百日咳是由百日咳鲍特菌引起的一种急性呼吸道传染病。近20年来，多个国家出现了“百日咳再现”。婴儿，特别是年龄＜3个月的小婴儿已经成为百日咳感染的高发人群。小婴儿由于对百日咳鲍特菌未产生完全免疫，成为百日咳发生率、住院率及病死率最高的人群。死亡患儿大多是合并了严重的并发症。该文就儿童百日咳并发症的流行病学、治疗进展进行综述。
Pertussis；Infant；Complication
百日咳是由百日咳鲍特菌引起的一种急性呼吸道疾病，尽管在全世界范围实施百日咳疫苗接种后，百日咳得到了有效控制。但在美国等地，百日咳仍每3～5年暴发一次。近20年来，许多地方百日咳的发病率又开始回升，并出现局部暴发的报道，在许多疫苗覆盖率高的国家出现了“百日咳再现”。
小婴儿由于对百日咳鲍特菌未产生完全免疫，成为百日咳发生率、住院率及病死率最高的人群。在美国，超过一半的百日咳感染的年龄＜1岁的小婴儿是需要住院治疗的，其中大概1／的小婴儿死亡。在住院的百日咳小婴儿中，表现主要有呼吸暂停、肺炎以及抽搐发作，而死亡的小婴儿大多是合并了严重的并发症。在年龄稍大的儿童中，百日咳最常见的并发症为肺炎，其他并发症包括脑病、肺动脉高压、高白细胞血症、蛛网膜下腔和脑室内出血、硬膜下和硬膜外的出血、舌系带溃疡或者撕裂、鼻出血、黑粪征、结膜下出血、横膈膜断裂、脐疝和腹股沟疝、直肠脱垂、呼吸暂停(无呼吸)、肋骨骨折和强直发作等。
一、肺炎肺炎是百日咳最常见的并发症，但它的发病率并不清楚。美国的一项研究显示在＜2个月的婴儿百日咳中并发肺炎的比例为25％。美国Kline等报道了婴儿百日咳住院病例中，百日咳并发肺炎的比例为20％。国内重庆、山东、深圳多地报道住院百日咳患儿中，影像学确诊的肺炎比例在55.9％～88.5％之间。肺实变或不张也不难见到(20／，8.10％)，并且是重症百日咳的独立危险因素。近来，巴西报道了年至年2万多例的百日咳患儿资料，结果显示肺炎在0～2月、3～6月、7～15月、16月～4岁、5～14岁、＞15岁年龄组患儿中的发生率分别为20.5％、16.4％、14.3％、9.1％、4.5％、3.9％，有年龄越小并发肺炎比例越高的趋势。与其他病原导致的肺炎相比，百日咳肺炎发热和肺部体征较少见，咳嗽持续时间长，常伴呕吐，更容易出现呼吸困难。关于并发肺炎的时间，目前报道的较少。20世纪50年代国内有学者研究了例百日咳肺炎的临床资料，结果显示并发肺炎的时期以病程的第三周最多。Sawal等研究了年～年因百日咳死亡的10例婴儿的资料，显示lO例患儿均有肺炎，年龄均≤8周。Sadiasa等研究显示在患有严重肺炎的患儿中，检测出百日咳鲍特菌阳性的患儿大多数(65％)是年龄＜3个月的小婴儿。Barger等研究发现，百日咳鲍特菌阳性的严重或者非常严重的肺炎患儿的危险因素是未进行疫苗接种，而且均是由于年龄太小，还没到疫苗接种年龄；其他的危险因素包括：年龄小、体重低、围生期的HIV暴露。
二、脑病百日咳脑病作为百日咳的严重并发症，约发生在0.5％～1％百日咳病例中，在年龄＜2个月的百日咳患儿中的发病率是1.4％，虽不常见，但可导致严重的后果。国外有学者研究了加拿大16例死亡的病例，发现死亡的病例中有21％合并了脑病。百日咳脑病较多的发生在咳嗽开始的第2～4周，在这一时期临床医师应提高警惕，及时发现病情变化。国外文献报道惊厥发作是百日咳脑病最常见的临床表现，其他的表现还包括：局部麻痹、共济失调、失语、失明、耳聋、去大脑强直等。百日咳脑病患儿头颅核磁共振成像检查大都正常，国外报道了1例7岁的男患儿，没有接种百白破疫苗，在咳嗽开始的第18天，出现全身发作的抽搐，MRI提示脱髓鞘改变，而没有细胞水肿。另有1例2个月大的百日咳患儿，MRI提示尾状核强化。另外，比较罕见的蛛网膜下腔出血、脑室内出血也有学者报道过。血白细胞、淋巴细胞比例明显升高及合并肺部感染可能是百日咳脑病等重症发生的高危因素。疫苗接种对表现为脑病的重症百日咳的发生仍有相当的预防作用。
三、肺动脉高压美国的一个多中心的队列研究显示，在入住PICU的百日咳患儿中肺动脉高压的发生率为12.6％(16／)。Sawal等研究了英国至年因百日咳死亡的10例婴儿的病例资料，并发肺动脉高压的有3例(30％)。阿根廷报道在门诊及住院的所有百日咳患儿中，肺动脉高压的发生率为4.9％(5／)。国内报道的肺动脉高压发生率相对较低，重庆的研究显示在住院百日咳患儿中仅0.4％(1／)。肺动脉高压是百日咳重症和死亡的危险因素。
关于肺动脉高压形成的机制，目前仍不清楚。有临床医生意识到在患百日咳的婴儿中，明显升高的白细胞计数与肺动脉高压之间存在密切的关系。在一些同期的报道中显示，在因百日咳死亡的患儿中，白细胞计数的均数或者中位数＞60×／L，而且在死亡的患儿中，90％～％是有肺炎的。同时，有些数据也显示百日咳肺炎也许会触发一系列的瀑布反应，包括组织缺氧、酸中*、急性的肺血管收缩，还有百日咳*素介导的血液循环中大量白细胞的聚集，这些结合起来限制了肺部的血流量；这些联合的作用明显的升高了婴儿肺血管的血压，进一步加重了组织的缺氧，最后导致心力衰竭、休克以及急性的呼吸窘迫。反过来说，这些情况加重了先前就存在的缺氧导致的血管收缩，这种恶性循环导致了难治性的肺动脉高压。
国外的一些研究显示，在一些严重的肺动脉高压病例中，需要使用去白细胞治疗(换血疗法、白细胞单采术或者同时使用两者)、体外膜肺或体外生命支持、一氧化氮吸入、肾替代治疗等治疗。
四、高白细胞血症百日咳在发病早期外周血白细胞计数即可出现明显升高，痉咳期升高最为明显，可达(20～50)×／L，甚至70×／L以上，以淋巴细胞升高为主，比例约60％～90％，是因为百日咳*素促使外周血储备池淋巴细胞释放到循环池而显著增加。这种淋巴细胞血症在未免疫的儿童更为常见，而在年长儿及接种过疫苗的儿童百日咳患者相对少见，外周血白细胞和淋巴细胞往往正常或很少升高。在一项前瞻性的多中心研究中，经培养证实为百日咳的患者中72％存在白细胞升高，在国内报道中90.7％的患儿出现白细胞升高。据报道，白细胞计数高于30×／L，提示重症百日咳可能，高于×／L时病死率高达80％。
早前的许多研究已经证实，百日咳鲍特菌产生的百日咳*素(pertussistoxin，PT)是一种促白细胞升高因子，当人类感染副百日咳鲍特菌后，可以产生类百日咳综合征，但是由于副百日咳鲍特菌不产生PT，因此不会出现高白细胞血症。在一个感染了百日咳的小婴儿体内分离出了门缺陷的百日咳鲍特菌菌株，这个小婴儿也没有出现高白细胞血症。但是，PT究竟是如何诱导产生白细胞升高的，这一特异性的机制还是未完全明了。
国外许多学者认为高白细胞血症患者体内的白细胞异常聚集可以阻塞肺的微循环，导致肺动脉高压、心力衰竭及组织缺氧。紧急的处理主要是体外膜肺的使用，但是成功率仍很低，病死率约为70％。去白细胞治疗有利于提高生存率。
换血治疗是目前报道最多的一种治疗方案，通过换血治疗可以减少循环中的白细胞，从而减少血栓的形成，增加血氧饱和度，防止心源性休克的发生。
其他的去白细胞治疗还包括水化、白细胞过滤、使用特异性的PT抗体心副及白细胞单采术。但是去白细胞治疗仍然不能完全阻止不良预后的发生。Kuperman等研究了47例换血治疗的百日咳患儿，仅有30例生还。Nieves等研究了10例需换血治疗的重症百日咳患儿，5例死亡，指出换血治疗要在器官衰竭前进行，这样效果较好；该研究还指出，换血治疗不仅可以降低循环中过多的白细胞，还可以降低体内的水平。
五、共感染或混合感染在婴儿及年龄较小的儿童中，可以同时感染百日咳及其他呼吸道病原，特别是呼吸道合胞病*(RSV)。年10月至年3月在北以色列的3家儿童医疗中心住院的百日咳患儿中，67％合并了RSV感染。年一项研究发现在14例确诊百日咳的病例中，11例合并了其他的病*感染；7例疑似百日咳病例中，6例有其他病*感染。在这项研究中，流感病*、RSV、鼻病*以及博卡病*是最常见的病原。在百日咳病人中，多重的或者混合病原的共感染，包括细菌以及病*，都被报道过。这些共感染的病原包括肺炎克雷伯杆菌、副流感病*、RSV、肺炎支原体、衣原体、腺病*、流感病*、偏肺病*、鼻病*、轮状病*以及肠道病*。然而，在没有症状的儿童中，在上气道也发现有鼻病*及腺病*的定植。
国外有的研究认为合并呼吸道病*感染对百日咳的严重程度没有明显影响，也有百日咳与肺炎支原体混合感染致死的报道。在国内，有研究显示混合感染会加重百日咳患儿的临床症状。因此，对百日咳患儿混合其他病原感染的临床意义，特别是区分共感染或混合感染的病原是定植还是致病还需进一步探讨。
综上所述，百日咳再现使人们对百日咳的防控面临新的挑战，而百日咳并发症是患者病情加重的主要原因。因此，广大医务工作者需提高对百日咳、特别是百日咳并发症的认识，及时有效的做出相应处理，减少不良预后的发生。
资料来源：
许美(综述),邓继岿(审校)．儿童百日咳并发症的研究进展．国际儿科学杂志，，46（3）：-．
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