炎症是受伤组织愈合的正常的病理生理反应，但如果未能及时终止，急性炎症将会发展成为慢性炎症。在肿瘤的十四个分子特征中，炎症是重要的特征之一。慢性炎症可以促进癌症的发生和发展，并在肿瘤细胞转化、增殖、侵袭、血管生成和转移的各个步骤中起作用。
结直肠癌(colorectalcancer，CRC)是常见的消化道恶性肿瘤，主要分为结肠炎相关的结直肠癌(colitisassociatedcolorectalcancer，CAC)和散发性结直肠癌(sporadiccolorectalcancer，SCRC)。两者在发病机制、临床表现及预后等方面存在差异。
目前，30%以上的结直肠癌与炎症性肠病(IBD)密切相关；与普通人群相比，IBD患者结直肠癌的发生率可增加60%，并且由IBD发展为结直肠癌的患者具有更高的死亡率。炎症介质及炎症细胞因子在IBD到CAC每个发展阶段起至关重要的作用。
IBD与炎症细胞因子
炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)是一种胃肠道的慢性自身免疫性炎症性疾病，病因不明，有终生复发倾向。主要包括克罗恩病(Crohn’sdisease,CD)和溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC)。研究显示，由于慢性结肠炎症的反复出现，患有IBD的患者，患结肠直肠癌的风险增加。
“炎症-发育异常-癌”序列和免疫系统。在IBD患者的肠粘膜中，炎症触发的基因突变和异常累积，通过发育异常导致结肠直肠癌。在这个过程中，炎性细胞因子诱导表观遗传变化。这导致肿瘤相关基因的突变，从而引发结肠炎相关癌症。
一项对UC癌变的研究进行Meta分析提示：IBD总体癌变率为3.7%。此外随着病程的延长，CAC呈逐年上升的趋势，研究显示，确诊IBD后10年的癌变发生率为2%，确诊IBD后20年和30年的癌变发生率分别为8%、18%。结直肠癌家族史方面，具有IBD家族史的患者癌变发生率比非IBD患者高2倍。
炎症被认为是CAC发生的始动因素，炎症因子被认为是慢性炎症导致IBD癌变可能机制之一。一方面，炎症介质及炎症因子可以调节局部肿瘤微环境和影响正常器官的慢性全身炎症反应；另一方面，某些细胞因子也可抑制炎症产生，对机体起到抑制肿瘤生成的保护作用。
CAC微环境中的炎症细胞因子
细胞因子是机体受到体内外各种刺激后，由体内各种细胞分泌出来的多种小分子蛋白质或多肽，其与细胞表面的受体相结合，进而发挥生物学效应。其中，参与炎症反应的细胞因子称为炎症细胞因子，简称：炎症因子。
结直肠癌的发生为多基因多步骤调控的复杂过程，大多遵循“正常肠上皮→增生微腺瘤→早期腺瘤→中期腺瘤→晚期腺瘤→结直肠癌”的模式，过程中包括：肿瘤微环境中炎症细胞和炎症介质、相关基因突变、逃避凋亡的蓄积等等。近年来，越来越多的研究认为肿瘤微环境中细胞因子起着举足轻重的作用。
▲炎症性肠病向结肠癌转化的调控机制概览
肿瘤微环境中炎症细胞和炎症因子的蓄积具有促进血管生成、促进恶性细胞增殖和转移，促进上皮间质转化(Epithelial-MesenchymalTransition,EMT)，以及逆转获得性免疫反应的作用，同时也改变了肿瘤细胞对激素和化疗药物的敏感性。
炎症因子在CAC中的作用
炎症在CAC中可能的作用机制为：炎症通过激活效应性T细胞和巨噬细胞，释放大量的细胞因子如肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)、转化生长因子-β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)等，这些细胞因子在炎症微环境中通过使肿瘤抑制因子沉默、造成细胞DNA的损伤以及上调抗凋亡蛋白基因等促进CAC的发生和发展。
肿瘤坏死因子TNF-α
TNF-α主要由巨噬细胞产生，是参与细胞生长、分化和凋亡的最重要的促炎细胞因子。结直肠炎患者血液和结肠黏膜中TNF-α水平显著高于普通人群，而临床上将抗TNF-α药物应用于结直肠炎的治疗已取得显著疗效。
TNF-α受体主要包含两种：I型TNF-α受体(TNF-α-R1，又被称为p55)，体内几乎每种细胞均有表达；II性TNF-αR(TNF-αR2，又被称为p75)，其表达仅仅局限于免疫系统细胞、内皮细胞和神经细胞，此型受体可能与信号传递和T细胞增殖有关。
TNF-α促进肿瘤的发生与核转录因子-κB(nuclearfactor-κB,NF-κB)的激活有关，NF-κB是炎症程序的中枢激活因子之一，NF-κB可促进肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生长，促进肿瘤细胞的侵袭和转移，抑制肿瘤细胞的凋亡。
NF-κB通路与炎症相关的癌变。NF-κB信号传导包括两种途径(规范和非规范途径)，在这两种途径中NF-κB都与胞质中的抑制物IκB形成复合物。经典途径的激活导致IκB激酶(IKK)复合物磷酸化IκBα。这导致RelA/p50转位到细胞核中，并激活靶基因的转录。非常规途径的激活导致p降解为p52。p52-RelB复合物易位到细胞核中并引导靶基因的转录。该途径参与了IBD的发病机制。它还参与细胞因子诱导的组织损伤、肿瘤起始和肿瘤进展的致癌作用。
通过阻断NF-κB促进肠上皮细胞的凋亡，可降低IBD癌变机率。动物模型实验表明，NF-κB信号通路与结直肠癌发生和进展密切相关；在葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的自发性结肠炎模型和氧化偶氮甲烷(AOM)诱导小鼠结直肠肿瘤模型上，如果敲除NF-κB信号通路的关键蛋白IKKβ的小鼠再给予AOM-DSS诱导，小鼠结肠肿瘤的形成被显著抑制。
转化生长因子TGF-β
TGF-β是抑制炎症的重要的细胞因子，当受到刺激时被激活，通过与细胞膜上的转化生长因子β受体Ⅰ(transforminggrowthfactorβreceptorI,TβRI)和转化生长因子β受体Ⅱ(transforminggrowthfactorβreceptorⅡ,TβRⅡ)结合，将信号传导至细胞内，调节靶基因的表达。TGF-β能够促进上皮细胞增殖和分化，然而这在肿瘤发生和发展过程中却有着双重作用。
IBD的TGF-β来源和TGF-β靶标。TGF-β是由免疫细胞产生。内腔细菌、细胞因子和其他刺激促进TGF-β的产生。潜伏的TGF-β被整合素如αvβ3激活。TGF-β与免疫细胞(T细胞、B细胞、树突状细胞和巨噬细胞)和上皮细胞上的TGF-β受体结合，激活细胞内转导途径，促进肠道稳态。肠道TGF-β调节多种反应，如Treg和Th17诱导、IgA产生、调节粘附分子表达、防止杯状细胞耗竭和生态失调、抑制IL10和IL-33产生以及增强上皮紧密连接表达。
在结直肠癌中TGF-β信号通路相关基因遭受频繁突变失活，可导致TGF-βRII移码突变，合成非功能性TGF-βRII蛋白，引起细胞对TGF-β抑制作用的不敏感。
TGF-β虽然可抑制免疫反应和肿瘤细胞的增殖，但是在某些特定状况下能够促进肿瘤的进展。在CAC的初期，TGF-β能够促进细胞凋亡，进而抑制肿瘤增长；然而，当进入CAC的晚期，TGF-β就通过诱导上皮间质发生转化来促进肿瘤细胞的增殖、分化、转移等。同时，TGF-β也是重要的免疫抑制因子，能促进肿瘤的免疫逃避作用。
白细胞介素IL-6
IL-6对于T细胞存活、分化和T细胞依赖性自身免疫疾病(包括IBD)至关重要。以NF-κB依赖的方式，IL-6产生于固有层内的先天免疫细胞中，调节肠上皮细胞(IECs)的存活和增殖。
炎症性肠病中IL-6/STAT3通路的模式。巨噬细胞、淋巴细胞产生的IL-6持续增加。可溶性IL-6受体(sIL-6R)是通过蛋白水解裂解从巨噬细胞或嗜中性粒细胞表面脱落膜结合受体而产生的。IL-6/IL-6R复合物的形成增加，与缺乏膜结合IL-6R的T细胞膜上的gp相互作用，导致STAT3的表达增加和核易位。这种反应导致抗凋亡基因(如Bcl-xl和Bcl-2)的诱导，并增强T细胞对凋亡的抵抗力。随后的T细胞扩增有助于肠道炎症的持续。
IL-6与可溶性白介素-6受体(solubleinterleukin-6receptor,sIL-6R)结合形成IL-6-sIL-6R复合体，此复合体是一种主要的致癌转录因子，与膜相关gp相互作用；进一步触发Janus激酶(JAK)、转录激活因子-3(STAT3)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-Akt。STAT3进而结合特定的DNA序列，调节细胞增殖(细胞周期蛋白D1，增殖细胞核抗原)、存活(BCL-xL，生存素)和血管生成因子(VEGF)的转录。总之，IL-6/STAT3轴在肠细胞中具有复杂多样的作用。
临床试验数据表明：与正常人及良性结直肠息肉患者相比，活动期IBD患者表现出固有层中IL-6及其受体水平增加，结直肠癌患者血清中IL-6水平较高。但对于IL-6是否可以作为一个诊断工具的研究目前较有限。还有，研究显示IL-6同时下调肿瘤抑癌基因P53，并在结肠上皮细胞中上调癌基因c-myc，参与肿瘤的生长。
未来展望
无论是从腺瘤到结肠癌的转变还是IBD到结肠癌的转变，肿瘤相关性炎症中的转录因子、细胞因子、趋化因子等均发挥重要作用。慢性炎症会促进癌症的发生、生长和转移。长期炎症刺激可导致炎症因子异常激活，释放出大量炎症介质，炎症介质在炎症微环境中引起基因突变等异常变化，进一步导致表观遗传变化，激活一系列异常信号通路，进而导致CAC的发生。
细胞因子相关信号通路在CAC中的作用。多种信号通路有助于CAC的发展。肠道微生物群可以促进(通过激活toll样受体)和抑制NF-κB途径，具体取决于细菌的种类。短链脂肪酸在CAC癌变中具有保护作用。相反，长链脂肪酸会导致癌症的发展和恶化。
CAC发生机制研究的深入，对于预防和治疗IBD相关结直肠癌重要的意义。已有研究表明，TNF-α，IL-6，TGF-β信号通路在结肠炎症向癌症转化进程中发挥重要的调控作用，同时也是肿瘤免疫抑制因子，期起到肿瘤促进作用。这些研究结果激发了人们把TNF-α，IL-6，TGF-β作为特定靶点的兴趣。
目前，已上市的药物尚不能对IBD发展为结直肠癌起到很好的预防效果。因此，通过探究结肠炎癌转化的调控机制，寻找其中可进行干预的关键分子，将为炎症性肠病相关结肠癌的预防和治疗提供有效靶点。
参考文献
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